[ASCO2016]吴一龙教授专访：创新思维对于临床研究至关重要

2016年6月3日~7日，一年一度的美国临床肿瘤学会年会(ASCO2016)在芝加哥召开。CSCO理事长、广东省人民医院吴一龙教授作为主要研究者的三项临床试验在ASCO年会上公布结果。同时，在ASCO会议召开首日，众多中美专家齐聚第8届美中抗癌协会（USCACA）年会，交流抗癌新进展。吴一龙教授在USCACA年会中分享了我国自主研发的第三代EGFR TKI新药艾维替尼（AC0010）在中国开展的I期临床试验的情况。会后，医脉通有幸邀请到吴一龙教授接受采访。

吴一龙教授：I期临床试验是在考验创新，考验研究者的智慧和综合能力。近些年ASCO大会上有非常多的口头报告都是I期临床研究，这跟以往有很大不同。为什么会出现这种现象，是因为很多I期试验都是基于生物标志物来选择病人，如果在I期取得成功，意味着未来的成功几率很大。传统的I期临床研究主要看药物的安全性，对于未来会不会成功还不知道，因此做大会交流影响力不大。出现这种变化的主要原因是我们正处于精准医学时代，精准医学通过生物标志物选择大大增加了成功几率。

这次USCAC年会中，我介绍的是第一个国内自主研发的、具有创新性的第三代EGFR TKI药物。我们在I期试验中做了许多创新的设计，一是用生物标志物检测来选择病人，因此当I期研究完成后，可以看到药物的有效性非常高，安全性非常好，提示未来有很大的几率会成功。二是把原来的Ⅱ期、Ⅲ期的一些因素融合到I期试验中，这种合并能够看到许多新的东西。

创新需要研究者具备创新性思维，我们提到的创新包括药物的创新、检测的创新、临床试验设计的创新。

吴一龙教授：现在很多人对精准医学存在一个误区，这在中国尤其严重，即把精准医学割裂开来，在割裂的情况下，就又会回到原来的老路，因此我们必须用全系统的角度来看待精准医学。

首先是要发现是否存在功能性基因，这是第一步。如今检测技术不断创新，敏感性不断提高，我们已较容易做到第一步。有了第一步之后，用这些检测到的基因来做什么？我们必须找到有效的药物，这是第二步，而找到能靶向功能基因的药物比第一步难多了。

开发了对应的药物之后，必须通过第三步——临床试验来确认先前在肿瘤细胞株、动物模型上得到的结果能否在临床发挥作用。这一步将要花费更多的人力资源、患者资源，研究者要投入许多的智慧和血汗，因此能够做到第三步的就很少了。

临床试验之后还有最后一步，就是在临床实践中能不能重复先前的研究结果。最近我在很多场合反复强调一个问题：任何一个药物在上市前单靠一个临床试验是不够的，必须有两个以上。两个以上意味着什么？可重复。科学的结果只有可重复才是科学，要做到这一点需要更多的人力、物力。最近几年，国际上几乎每一个新的药物，每一个新的适应症都有两个临床试验在进行，但我们中国基本没有，许多药厂做了一个临床试验就停下来了，但如果没有做到可重复，这样的结果仍让有可能出现假象。第四步是在临床实践中来验证临床试验结果的普及性，这需要付出更多的努力。

以上四个步骤构成精准医学的一个完整链条，把中间任何一个割裂开来，都不能称为精准医学。

吴一龙教授：非小细胞肺癌耐药有接近40%是T790M突变所致，近几年许多制药企业都在开发新药来克服这个突变。除了T790M突变外，剩下60%的耐药怎么办？这个研究就是用INC280在60%的耐药里面再切出一块蛋糕，而这块蛋糕大概占到10%~20%的比例。INC280靶向的是cMET基因，这个基因导致相应的通路异常。如果我们能把cMET这块蛋糕切出来，就往克服耐药的方向上前进了一大步。这项研究的意义之一是针对了EGFR靶向药物的另一种耐药机制。

除了对患者具有重要的临床意义外，这项研究还开启了一种新的临床研究模式。AZD9291是EGFR TKI耐药后再使用，而我们这项研究是发现耐药后继续使用原来的EGFR TKI，同时加一个cMET抑制剂，相当于用两个药来克服耐药。这种模式是2010年开始设计研究方案的时候，我首先提出来的。为什么这样思考？是基于我们对cMET通路的认识，它并非像T790M单纯的突变那么简单，CMET通路激活后，EGFR通路可能还在发挥作用，因此需要继续使用EGFR TKI。此后可以看到，全球从事肺癌克服CMET通路耐药方面的研究几乎都采用沿袭我们的模式，可以说，我们开启了一种新模式。

此外，我们过去对一个生物标志物的认识还停留在有什么就检测什么的阶段，但cMET异常跟许多其他的融合、突变不一样，它在肺癌的演变过程中扮演的角色错综复杂，比如蛋白过度表达、基因扩增以及突变，如果仅考虑一种情况可能会出现遗漏。这一点以前大家都没有提到，这也是我们这个研究的创新之处。

该研究是一个Ⅱ期研究，如同前面所说，需要有更大的样本量来确定临床疗效，所以我们还要继续努力。